競走名の「目黒」とは、第1回東京優駿大競走（現日本ダービー）が行われた目黒競馬場に由来するもので、本競走の前身である「各内国産抽せん豪州産馬混合競走」（のちに「各内国産古馬競走」に改称）が目黒競馬場で行われていた。その後、競馬場の府中への移設が決まった際、同競馬場の名称を永く後世に伝えるため、1932年に「目黒記念」が創設された。

本競走は、日本の競馬におけるハンデキャップ競走として最も古い歴史を持ち、当初は3歳以上、目黒競馬場・距離3400メートルで春と秋の年2回行われていた。1933年の秋から、舞台を東京競馬場に移して行われ、距離は幾度かの変更を経たあと、1950年の秋から現在の2500メートルに定着している。1963年から、春は4歳以上、秋は3歳以上で行われるようになったが、1984年のグレード制の導入に伴いGⅡに格付けされるとともに、秋の競走が廃止されて年1回の開催となり現在に至っている。なお、2006年より日本ダービー当日の最終レースとして行われている（2011年のみ日本ダービーの前日に開催）。